Leonard Shelby est obsédé par l’idée de retrouver l’assassin de sa femme. Il ne possède qu’un indice, les initiales de l’agresseur, «J.G». Son enquête est extrêmement compliquée du fait que depuis le soir du drame, Leonard souffre d’une forme d’amnésie chronique qui efface complètement de sa mémoire les choses qu’il a vécues il y a seulement quelques minutes. De manière à ne jamais perdre le fil de son enquête, le jeune homme prend des photos polaroïd de tous les gens qu’il rencontre et de tous les lieux qu’il visite, puis les annote. De plus, il se fait tatouer sur le corps les principaux indices qu’il découvre. Mais malgré tous ses efforts pour pallier sa condition, Leonard éprouve bien de la difficulté à y voir clair dans le puzzle qu’est devenue son existence.
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